Cáncer y debilidad muscular

Resumen

La debilidad muscular tras el diagnóstico de cáncer es un problema clínico frecuente, pero sus mecanismos moleculares y celulares no se conocen completamente. Toth et al. evaluaron 11 pacientes oncológicos y 6 controles, midiendo la fuerza de extensión de rodilla, el rendimiento caminando, la función de fibras individuales y la densidad mitocondrial. Encontraron una reducción del 25 % en la fuerza isométrica de rodilla y un descenso de la tensión en fibras MHC IIA atribuido a una menor formación de puentes cruzados actina-miosina, así como una caída del 50 % en la densidad mitocondrial de fibras tipo I, correlacionada con la cinética de los puentes cruzados (r = –0.754). Estos resultados sugieren que tanto la disfunción de las proteínas contráctiles como la pérdida mitocondrial contribuyen de forma aditiva a la debilidad muscular en el cáncer.

Introducción

La pérdida de fuerza muscular en cáncer puede agravar el riesgo de caídas, limitar la movilidad y deteriorar la calidad de vida, incluso en ausencia de caquexia franca. Según la teoría de la filamentación deslizante, la contracción muscular depende del ciclo de unión y separación de puentes cruzados entre la miosina y la actina. En el contexto de cáncer, se ha observado activación de vías de degradación proteica (ubiquitina-proteasoma y autofagia) y estrés oxidativo que pueden reducir la síntesis y aumentar la degradación de miofilamentos.

Metodología

Diseño y sujetos: Estudio transversal con 11 pacientes con cáncer (5 caquécticos, 6 no caquécticos) y 6 sujetos control sanos, emparejados por edad y composición corporal .

Evaluaciones de fuerza y rendimiento:

Torque isométrico de extensión de rodilla ajustado por masa muscular.
Prueba de resistencia al caminar para medir potencia funcional (r = 0.889 con torque, p<0.01) .

Análisis de fibras individuales:

Tensión isométrica máxima en fibras MHC IIA e I a 25 °C .
Cinética de puentes cruzados mediante análisis sinusoidal para estimar tiempo de unión de miosina.

Ultrastructura y contenido proteico:

Microscopia electrónica de miofibrillas y cuantificación de proteínas contráctiles.

Densidad mitocondrial:

Área fraccional de mitocondrias intermiobrilares en fibras tipo I, cuantificada por imágenes de alta resolución.

Resultados

Fuerza y rendimiento funcional

Reducción del 25 % en torque isométrico de rodilla en pacientes con cáncer (p<0.05).
Correlación fuerte con la potencia de la marcha (r = 0.889; p<0.01).

Función de fibras individuales

Fibras MHC IIA: tensión isométrica reducida (p=0.05) explicada por un 30 % menos de puentes cruzados fuertemente unidos.
Fibras MHC I: aumento significativo del tiempo de unión de miosina (p<0.01), indicando cinética enlentecida de puentes cruzados.

Densidad mitocondrial

Disminución del 50 % en la densidad mitocondrial de fibras tipo I (p<0.001), correlacionada inversamente con el tiempo de unión de miosina (r = –0.754; p<0.01).

Ultrastructura y contenido proteico

No se observaron diferencias significativas en el contenido relativo de miofilamentos ni en la arquitectura sarcomérica entre pacientes y controles.

Discusión

La reducción del número y la cinética de puentes cruzados miosina-actina en fibras rápidas (IIA) y lentas (I) respalda un defecto contráctil primario en el cáncer humano, independiente de la masa muscular. La caída dramática de la densidad mitocondrial en fibras tipo I sugiere un déficit energético que agrava la debilidad, en línea con reportes de disfunción mitocondrial y estrés oxidativo en cachexia animal y humana. Mecanismos como la activación de la ubiquitina-proteasoma, la autofagia y la inflamación sistémica (IL-6, TNFα) contribuyen al catabolismo miofibrilar y mitocondrial.

Estos hallazgos son consistentes con estudios que muestran pérdida selectiva de miosina en modelos animales de caquexia y en otros contextos de desuso muscular, subrayando la importancia de intervenir tanto en la síntesis proteica como en la salud mitocondrial para preservar la función contráctil.

Conclusiones

La debilidad muscular en cáncer se debe a defectos en la función de puentes cruzados y a la atrofia mitocondrial, más que a alteraciones estructurales del sarcómero.
Intervenciones dirigidas a mejorar la cinética de unión miosina-actina (por ejemplo, entrenamiento de fuerza) y a restablecer la biogénesis mitocondrial (p. ej., ejercicio aeróbico combinado con moduladores mitocondriales) podrían mitigar la pérdida funcional.
Futuros estudios deben explorar terapias combinadas que aborden simultáneamente el catabolismo proteico y la disfunción mitocondrial para frenar la progresión de la debilidad en pacientes oncológicos.

Referencias

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